Tirzepatid - obiecujący lek przeciwcukrzycowy

Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest chorobą powszechną. Wiąże się to z otyłością i insulinoopornością. Dlatego wiele zabiegów ma na celu nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale także utrzymanie stabilnej masy ciała pacjenta lub jej redukcję.

efekt inkretyn

W ostatnich latach w tym celu na rynku pojawiło się wiele nowych składników aktywnych. Niektóre z nich atakują tzw. inkretyny. Są to cząsteczki uwalniane przez przewód pokarmowy po jedzeniu, które wpływają m.in. na ilość uwalnianego glukagonu i insuliny. Dwie takie cząsteczki to glukagonopodobny peptyd 1, w skrócie GLP-1, i zależny od glukozy peptyd insulinotropowy, w skrócie GIP. GLP-1 hamuje uwalnianie glukagonu, wspomaga uwalnianie insuliny, opóźnia opróżnianie żołądka oraz hamuje głód i pragnienie. GIP stymuluje również zależne od glukozy wydzielanie insuliny. Ponadto reguluje uwalnianie glukagonu zarówno w fazie hiperglikemii, jak iw stanie normo- lub hipoglikemii.

Lek złożony tirzepatid

Receptor cząsteczki GLP-1 od dawna jest więc strukturą docelową grupy aktywnych składników leków przeciwcukrzycowych, agonistów receptora GLP-1. Obecnie badane są kombinacje agonistów receptora GIP i GLP-1. Jednym z nich jest aktywny składnik tirzepatid z Eli Lilly.Wystarczy wstrzykiwać podskórnie raz w tygodniu i ma okres półtrwania około pięciu dni. W modelach przedklinicznych zmniejszał już ilość spożywanej żywności i wydatek energetyczny. To zmniejszyło masę ciała. Substancja czynna została poddana dalszym testom w różnych badaniach klinicznych, w tym SURPASS-3, SURPASS-5 i innych badaniach programu badań klinicznych SURPASS. Thinzar Min i Stephen C. Bain z University of Swansea w Wielkiej Brytanii opublikowali właśnie recenzję w czasopiśmie Diabetes Therapy, w której zajmują się skutecznością i bezpieczeństwem tirzepatidu w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych i porównują substancja czynna z innymi [5].

Studia I fazy

Już w badaniach przedklinicznych tirzepatyd był uważany za potencjalnie bardzo skuteczną kombinację agonistów receptorów GIP i GLP-1. Ta pierwsza nadzieja została potwierdzona w różnych randomizowanych, podwójnie ślepych i kontrolowanych badaniach I fazy weryfikujących koncepcję: Coskun i in. byli w stanie wykazać w badaniu z udziałem 53 osób z cukrzycą typu 2 (T2DM), że HbA1c znacznie się zmniejszyła po czterotygodniowej terapii predefiniowanymi dawkami tirzepatydu. Poprawiła się również między innymi odpowiedź na glukozę w teście doustnej tolerancji glukozy i zmniejszyła się masa ciała. Siła efektu była zależna od dawki [1].

Japońskie badanie przeprowadzone przez Ohwaki i wsp. na 48 uczestnikach z T2DM było również w stanie wykazać, że średnia HbA1c wynosi 8,0% (STD 0,8%) w grupach z powolnym zwiększaniem dawki leku o 1,62% (dawka: 5 mg), 1,78% (dawka). : 10 mg) i 2,05% (dawka 15 mg) może zostać zmniejszona. Masa ciała zmniejszyła się również o 1,9 kg, 3,6 kg lub 5,1 kg w zależności od odpowiedniej dawki przy wyjściowym BMI 25,4 kg/m2 (STD 3,2) [6].

Studia II fazy

Zmierzony wcześniej efekt został również potwierdzony w badaniach klinicznych II fazy.W podwójnie ślepym, randomizowanym i kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym przez zespół skupiony wokół Friasa i in. z 318 osobami z T2DM, zarówno HbA1c, jak i poziom cukru we krwi na czczo i masa ciała mogą być zmniejszone. Podobnie jak w badaniach klinicznych I fazy, stosowano różne dawki od 1 mg do 5 mg i od 10 mg do 15 mg w różnych grupach pacjentów. Od średniej wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,1% (STD 1%) i średniego BMI wynoszącego 32,6 kg/m2 (STD 5,9), zmniejszenie HbA1c o 0,7% osiągnięto w ciągu 26 tygodni po podaniu jednej dawki z 1 mg o 1,6% w 5 mg, o 2,0% przy 10 mg i o 2,4% przy 15 mg. Waga spadła średnio o 0,9 kg, 4,8 kg, 8,7 kg i 11,3 kg. W okresie badania 71% uczestników było w stanie zredukować swoją wagę o ponad 5%, 39% o ponad 10% i 25% o ponad 15%. Jako grupa porównawcza służyła zarówno grupa placebo, jak i grupa, która otrzymała ustalony lek dulaglutyd. We wszystkich obszarach grupy tirzepatidów osiągnęły znacznie większy sukces [2].

Późniejsze badanie fazy II przeprowadzone przez zespół kierowany przez Friasa i wsp. również wykazało podobne wyniki: zastosowano tu dawki 12 mg, dwa razy 15 mg w różnych schematach dawkowania. Po 12 tygodniach HbA1c znacznie spadła o -1,7% do -2,0%, a masa ciała spadła o 5,3 kg do 5,7 kg [3].

Efekty uboczne zależne od dawki

Uczestnicy zgłaszali przede wszystkim zależne od dawki objawy ze strony przewodu pokarmowego jako skutki uboczne. Im wyższa dawka, tym większe skutki uboczne, a także wskaźnik rezygnacji z badania. Pod względem nasilenia objawy oceniano od łagodnego do umiarkowanego. Drugim najczęstszym był zmniejszony apetyt.
Przerażająca hipoglikemia obserwowana w przypadku niektórych innych leków przeciwcukrzycowych na T2DM była rzadka i zależna od dawki w przypadku tirzepatidu.W 26-tygodniowym badaniu 9,8% doświadczyło hipoglikemii po 10 mg, 7,5% po 15 mg. W 12-tygodniowym badaniu było to 6,9% w grupie 12 mg i 17,9% w dwóch grupach 15 mg. Inne działania niepożądane to zapalenie trzustki, zapalenie pęcherzyka żółciowego, reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość i tworzenie przeciwciał. Ogólnie jednak działania niepożądane nie różniły się ani pod względem nasilenia, ani częstości od tych, które zaobserwowano już w przypadku dulaglutydu [2,3].

Badania fazy III - program SURPASS

Po udanych poprzednich badaniach tirzepatid zastosowano w badaniach klinicznych III fazy. Są one częścią programu studiów SURPASS. Tutaj badana jest skuteczność i bezpieczeństwo tirzepatydu. Program obejmuje ponad 13 000 pacjentów w dziesięciu badaniach klinicznych. Program rozpoczął się w 2018 r. i oczekuje się, że w tym roku przyniesie dalsze wyniki.

Istnieją już wstępne dane z badań SURPASS-3, 52-tygodniowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania oraz SURPASS-5, 40-tygodniowego wieloośrodkowego, randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą.

PRZEKROCZENIE-3

SURPASS-3 objął 1444 pacjentów i ocenił bezpieczeństwo i skuteczność tirzepatydu w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg dla dorosłych z T2DM. Wszyscy uczestnicy byli wcześniej leczeni jedynie modyfikacjami stylu życia i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak metformina. Porównano je z grupą placebo i grupą, która otrzymywała insulinę degludec. Na początku badania uczestnicy mieli średnio 8,17% wartości HbA1c i wagę początkową 94,3 kg.

Również w tym badaniu zarówno HbA1c, jak i masa ciała uległy znacznemu obniżeniu u wszystkich uczestników z grup tirzepatidów. Z 92,6%, zdecydowana większość uczestników osiągnęła wartość HbA1c poniżej 7% do końca okresu badania - pierwszorzędowy punkt końcowy.Prawie połowa (48,4%) była w stanie osiągnąć nawet wartość poniżej 5,7% – jeden z głównych drugorzędowych punktów końcowych. Masa ciała zmniejszyła się średnio o 13,9% (12,9 kg).
Częstość występowania hipoglikemii (stężenie glukozy we krwi <54 mg/dl) była również niska i wynosiła 1,4% (5 mg), 1,1% (10 mg) i 2,2% (15 mg). Inne działania niepożądane również pozostały porównywalne z innymi zdarzeniami niepożądanymi tirzepatydu zgłoszonymi w fazie I i II.

PRZEKROCZENIE-5

Po 40 tygodniach to badanie kliniczne III fazy było krótsze niż badanie SURPASS-3. Obejmowało 475 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym było również zmniejszenie HbA1c pod koniec fazy badania. Uczestnicy otrzymywali tygodniowe dawki 5 mg, 10 mg lub 15 mg tirzepatydu we wstrzyknięciu podskórnym. Jednak wszyscy ci pacjenci otrzymywali już insulinoterapię insuliną glargine w skojarzeniu z metforminą lub w monoterapii. Na początku badania średnia HbA1c wynosiła 8,31%, średnia masa ciała 95,2 kg, a całkowita dobowa dawka insuliny 37,6 jednostek.
Również tutaj tirzepatid był w stanie znacząco obniżyć HbA1c: 97,4% uczestników w grupach tirzepatid miało HbA1c poniżej 7% pod koniec 40-tygodniowej fazy badania. Przy najwyższej dawce 15 mg 62,4% uczestników osiągnęło HbA1c poniżej 5,7%. Średnia całkowita dawka insuliny wymagana na dzień była również istotnie niższa w grupie tirzepatydu (37,6 jednostek (5 mg), 35,7 jednostek (10 mg) i 29,4 jednostek (15 mg) niż w grupie placebo (58,8 jednostek). Masa ciała zmniejszyła się o 5,4 kg (5 mg), 7,5 kg (10 mg) i 8,8 kg (15 mg) w grupie tirzepatydu i wzrosła średnio o 1,6 kg w grupie placebo.

Hipoglikemia (stężenie glukozy <54 mg/dl) wystąpiła u 15,5% uczestników w grupie 5 mg, 19,3% w grupie 10 mg i 14,2% w grupie 15 mg.Dla porównania 12,5% w grupie placebo doświadczyło hipoglikemii.

Wniosek

Tirzepatyd, jako agonista receptora GIP/GLP-1, może zwiastować nową podwójną formę początkowej terapii cukrzycy typu 2 opartej na inkretynach. W kilku badaniach klinicznych składnik aktywny był w stanie znacząco obniżyć zarówno HbA1c, jak i masę ciała pacjentów z T2DM.

!-- GDPR -->