Wprowadzenie antybiotyku Fetcroja

Co to jest Fetcroja i w jakim celu się go stosuje?

Fetcroja firmy Shionogi & Co. z aktywnym składnikiem cefiderocol jest antybiotykiem o silnym działaniu in vitro przeciwko szerokiej gamie patogenów Gram-ujemnych. Cefalosporyna jest stosowana u dorosłych w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe patogeny Gram-ujemne, gdy możliwości leczenia są ograniczone.

Jak stosować Fetcroja?

Preparat Fetcroja podaje się we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny.

dawkowanie

Przy prawidłowej czynności nerek (CrCL ≥90 do <120 ml / min) zalecana dawka to 2 g cefiderokolu co 8 godzin.

Jak działa Fetcroja?

Cefiderokol cefalosporynowy zawiera specjalny element strukturalny na pierścieniu β-laktamowym, który nazywany jest sideroforem (nośnikiem żelaza) i sprawia, że ​​antybiotyk jest cenny w przypadku oporności. Siderofory to małe związki chelatujące żelazo (zmiatacze żelaza) wydzielane przez mikroorganizmy, takie jak bakterie i grzyby, używane głównie do transportu żelaza przez błony komórkowe.

Cefiderocol wykorzystuje ten fakt i wiąże się z zewnątrzkomórkowym wolnym żelazem poprzez boczny łańcuch sideroforu, który następnie umożliwia aktywny transport poprzez układy wychwytu sideroforu do przestrzeni peryplazmatycznej bakterii Gram-ujemnych.

Po spożyciu cefiderocol wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę i hamuje syntezę peptydoglikanu w ścianie komórkowej bakterii, powodując lizę i śmierć komórek.

Przeciwwskazania

Fetcroja nie może być stosowany w:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne składniki leku
• Nadwrażliwość na antybiotyki cefalosporynowe
• Ciężka nadwrażliwość (np.reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na inne rodzaje antybiotyków beta-laktamowych (np. penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy)

Skutki uboczne

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Fetcroja to:

• Biegunka (8,2%)
• Wymioty (3,6%)
• Nudności (3,3%)
• Kaszel (2%)

Istnieją doniesienia o występowaniu biegunki związanej z Clostridioides difficile po zastosowaniu cefiderokolu. Ciężkość choroby może wahać się od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego.

Interakcje

• Cefiderocol indukuje CYP3A4 in vitro. Dlatego też, jednocześnie podawane leki, które są substratami CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm, co może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia tych leków.
• W przypadku jednoczesnego podawania cefiderokolu z substratami CYP3A4, pacjentów należy obserwować pod kątem osłabienia działania jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.
• Ponieważ indukujący wpływ cefiderokolu na CYP3A4 obserwowany in vitro zachodzi za pośrednictwem PXR, można również indukować inne białka indukowalne przez PXR, takie jak rodzina CYP2C i PgP. Kliniczne znaczenie takiej indukcji nie jest znane. Dlatego też, gdy cefiderokol jest stosowany razem z substratami z rodziny CYP2C lub substratami PgP, pacjentów należy monitorować pod kątem osłabienia działania jednocześnie podawanego produktu leczniczego.
• Na podstawie badań in vitro oraz badania klinicznego I fazy nie oczekuje się żadnych istotnych interakcji między cefiderokolem a substratami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450 (CYP) lub jelitowymi, nerkowymi lub wątrobowymi transporterami leków.

Sytuacja studyjna

Zatwierdzenie preparatu Fetcrja opiera się na danych z trzech badań klinicznych

• APEKS-NP (NCT03032380)
• APEKS-CUTI (NCT02321800)
• CREDIBLE-CR (NCT02714595)

APEKS-NP

W badaniu APEKS-NP oceniano skuteczność cefiderokolu w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez patogeny Gram-ujemne u 148 uczestników w porównaniu z meropenemem u 152 uczestników. Całkowita śmiertelność w dniu 14 wynosiła 12,4% w przypadku cefiderokolu (18 pacjentów ze 145) i 11,6% w przypadku meropenemu. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 130 (88%) ze 148 uczestników w grupie cefiderokolu i 129 (86%) ze 150 w grupie meropenemu. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem było zakażenie dróg moczowych w grupie cefiderokolu (23 pacjentów [16%] ze 148) i hipokaliemia w grupie meropenemu (23 pacjentów [15%] ze 150). Dwóch uczestników (1%) ze 148 w grupie cefiderokolu i dwóch (1%) z 150 w grupie meropenemu przerwało badanie z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem. Dlatego cefiderocol nie był gorszy od meropenemu w dużych dawkach pod względem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w 14. dniu u pacjentów z Gram-ujemnym szpitalnym zapaleniem płuc o podobnej tolerancji.

APEKS-CUTI

W badaniu APEKS-cUTI z udziałem 452 osób dorosłych z powikłanymi infekcjami dróg moczowych, 73% pacjentów leczonych produktem Fetcroja zostało wyleczonych (ze względu na brak objawów i testów na obecność bakterii w moczu) w porównaniu z 55% pacjentów leczonych skojarzeniem imipenemu. leczono cylastatynę.

CREDIBLE-CR

W randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym CREDIBLE-CR wzięło udział 152 dorosłych z różnymi ciężkimi zakażeniami wywołanymi przez bakterie oporne na karbapenemy. W przypadku infekcji płuc 50% pacjentów leczonych produktem Fetcroja zostało wyleczonych, w porównaniu z 53% pacjentów otrzymujących najlepszą alternatywną metodę leczenia.

W przypadku zakażeń krwi wartości te wynosiły odpowiednio 44% i 43%.

W powikłanych infekcjach dróg moczowych u 53% pacjentów leczonych produktem Fetcroja w moczu nie wykryto bakterii chorobotwórczych w porównaniu z 20% pacjentów, którzy otrzymali najlepszą alternatywną metodę leczenia.

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez oporne na karbapenemy bakterie Gram-ujemne

Ogólnie rzecz biorąc, wyższy wskaźnik śmiertelności z wszystkich przyczyn stwierdzono u pacjentów leczonych cefiderokolem niż u pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię (BAT).

• Wyższy wskaźnik śmiertelności z wszystkich przyczyn w przypadku cefiderokolu w dniu 28. dotyczył pacjentów leczonych z powodu szpitalnego zapalenia płuc, bakteriemii i / lub posocznicy [25/101 (24,8%) w porównaniu z 9/49 (18,4%) z BAT; Różnica między terapiami: 6,4%; 95% CI (-8,6; 19,2)].
• Wyższą śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów leczonych cefiderokolem obserwowano do końca badania [34/101 (33,7%) w porównaniu z 9/49 (18,4%) w ramach BAT;
• Różnica między terapiami: 15,3%; 95% CI (-0,2; 28,6)].
• Nie udało się ustalić przyczyny wyższej śmiertelności. W grupie cefiderokolu istniał związek między śmiertelnością a zakażeniem Acinetobacter spp. Gatunki te były odpowiedzialne za większość infekcji wywołanych przez bakterie niefermentujące (niefermentujące). Natomiast śmiertelność w przypadku cefiderokolu z powodu infekcji spowodowanych przez inne osoby niefermentujące nie była wyższa niż w przypadku BAT.