Nowe wprowadzenie Fintepla w zespole Dravet

tło

W 1997 r. Substancja czynna fenfluramina, która była wówczas na rynku jako środek zmniejszający apetyt, została wycofana z rynku z powodu sercowych skutków ubocznych. Od 2013 roku substancja czynna ma status leku sierocego pod nazwą produktu Fintepla do leczenia zespołu Draveta. W dniu 15 października 2020 r.Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) zatwierdził dopuszczenie leku firmy Zogenix GmbH. Preparat jest dostępny na rynku niemieckim od 1 lutego 2021 roku.

Co to jest Fintepla i w jakim celu się go stosuje?

Lek Fintepla zawiera podobną do amfetaminy substancję czynną fenfluraminę. Od drugiego roku życia jest zatwierdzony do leczenia napadów związanych z zespołem Draveta jako terapia uzupełniająca do innych leków przeciwpadaczkowych. Zespół Draveta to ciężka encefalopatia padaczkowa oporna na leczenie, która występuje już w okresie niemowlęcym. Charakteryzuje się uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, którym często początkowo towarzyszy gorączka. Pacjenci często cierpią na zaburzenia rozwoju intelektualnego i są narażeni na zwiększone ryzyko wczesnej, nieoczekiwanej śmierci z powodu padaczki (SUDEP, nagła niespodziewana śmierć w padaczce).

Jak stosować Fintepla?

Fintepla jest dostępny w postaci roztworu doustnego. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu padaczki. Ze względu na profil skutków ubocznych i ryzyko niewłaściwego stosowania do kontroli masy ciała u otyłych pacjentów, uruchomiono program kontrolowanego dostępu do leku Fintepla.

Przed rozpoczęciem terapii lekarze muszą poprosić o numer identyfikacyjny lekarza (identyfikator lekarza), który należy zanotować na recepcie i sprawdzić w aptece. Ponadto przed leczeniem pacjenta należy wykonać echokardiografię, aby wykluczyć jakąkolwiek chorobę zastawki serca lub tętnicze nadciśnienie płucne.

Leczenie należy przerywać stopniowo, aby uniknąć ryzyka nasilenia napadów i stanu padaczkowego.

dawkowanie

Fintepla jest dozowana w zależności od wagi. W tym miejscu rozróżnia się również pacjentów, którzy nie przyjmują styrypentolu, i tych, którzy również przyjmują ten lek przeciwpadaczkowy.

Pacjenci nieprzyjmujący styrypentolu

Dawka początkowa to 0,1 mg / kg fenfluraminy dwa razy dziennie (co odpowiada 1,0 ml na 25 kg). Po tygodniu dawkę można zwiększyć do 0,2 mg / kg dziennie, jeśli substancja czynna jest tolerowana i wymagane jest dalsze zwiększenie dawki. Jeśli to konieczne, po kolejnych 7 dniach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 0,35 mg / kg dwa razy na dobę, jako zalecana dawka podtrzymująca.

Jeśli wymagane jest szybkie dostosowywanie dawki, dawkę można również zwiększać co cztery dni.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 26 mg (6,0 ml dwa razy dziennie).

Pacjenci przyjmujący styrypentol

Dawka początkowa odpowiada dawce dla pacjentów, którzy nie przyjmują styrypentolu. Zalecaną dawkę podtrzymującą można ustawić po siedmiu dniach i powinna wynosić maksymalnie 0,2 mg / kg dwa razy na dobę. Nie należy przekraczać całkowitej dawki 17 mg (4,0 ml dwa razy na dobę).

Jak działa Fintepla?

Dokładny mechanizm działania preparatu Fintepla w zespole Dravet nie jest znany. Substancja czynna fenfluramina uwalnia neuroprzekaźnik serotoninę i tym samym stymuluje kilka podtypów receptorów serotoninowych (receptory 5-HT). Agonizm przy 5-HT1D, 5-HT2A i 5-HT2C, a także receptor sigma-1 w mózgu prowadzi do zmniejszenia liczby napadów.

Przeciwwskazania

Stosowanie leku Fintepla jest przeciwwskazane w następujących przypadkach:

  • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych wymienionych składników
  • Witamina zastawki aortalnej lub mitralnej
  • Nadciśnienie tętnicze płuc
  • W ciągu 14 dni od stosowania inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO)

Skutki uboczne

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem lekiem Fintepla to:

  • Zmniejszony apetyt
  • Biegunka
  • Gorączka i zmęczenie
  • Infekcje górnych dróg oddechowych
  • Letarg, senność
  • zapalenie oskrzeli

Interakcje

Podczas korzystania z Fintepla należy wziąć pod uwagę następujące interakcje:

  • Leki serotoninergiczne, takie jak leki przeciwdepresyjne, tryptany, leki przeciwpsychotyczne, IMAO: zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego
  • Stiripentol: wzmocnione działanie Fintepla
  • Induktory CYP1A2 i CYP2B6 mogą zmniejszać stężenie fenfluraminy w osoczu
  • Wydaje się, że fenfluramina hamuje CYP2D6 i indukuje CYP2B6 i CYP3A4
  • Wydaje się, że główny metabolit, norfenfluramina, hamuje MATE1

Sytuacja studyjna

Fintepla został zatwierdzony na podstawie dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badań grup równoległych.

Badanie 1

W trójramiennym badaniu III fazy (NCT02682927) 119 pacjentów z niedostateczną kontrolą choroby zespołu Dravet przebadano w wieku od 2 do 18 lat z co najmniej jednym lekiem przeciwpadaczkowym z lub bez stymulacji nerwu błędnego. i / lub dieta ketogeniczna. Najczęściej stosowanymi równolegle lekami przeciwpadaczkowymi były walproinian, klobazam i topiramat.

Badanie trwało 14 tygodni i zostało podzielone na sześciotygodniową fazę podstawową, dwutygodniową fazę zwiększania dawki i dwunastotygodniową fazę podtrzymującą. Pacjentów podzielono równo na trzy grupy, z których jedna otrzymywała maksymalnie 0,7 mg fenfluraminy / kg / dobę, maksymalnie 0,2 mg fenfluraminy / kg / dobę i placebo. Został przyjęty w dwóch podzielonych dawkach.

W grupie z dobową dawką fenfluraminy 0,7 mg / kg, średnia miesięczna częstość napadów w fazie wyjściowej w fazie podtrzymującej była istotnie zmniejszona o 62,3% (95% CI [47,7-72,8]; p <0,0001) w porównaniu z placebo. W grupie otrzymującej dawkę 0,2 mg / kg dziennie uzyskano średnie zmniejszenie o 32,4% (95% CI [6,2-52,3]; p = 0,0209). Mediana pacjentów z dawką 0,7 mg / kg / dobę pozostawała bez napadów do 25 dni, a ci, którzy otrzymali dawkę 0,2 mg / kg / dobę do 15 dni, w porównaniu do 9,5 dnia w grupie placebo.

Badanie 2

Do dwuramiennego badania III fazy (NCT02926898) włączono 87 pacjentów z niedostateczną kontrolą zespołu Dravet, którzy otrzymywali co najmniej jeden lek przeciwpadaczkowy, w tym styrypentol, z lub bez stymulacji nerwu błędnego i / lub diety ketogennej, którzy byli między dwoma i 19 lat.

Badanie trwało 15 tygodni i zostało podzielone na sześciotygodniową fazę podstawową, trzytygodniową fazę zwiększania dawki i dwunastotygodniową fazę podtrzymującą. Pacjentów podzielono na dwie grupy, które otrzymały schemat leczenia ze styrypentolem (plus klobazam i / lub walproinian) i ewentualnie innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Jedna grupa otrzymywała fenfluraminę 0,4 mg / kg / dzień (maksymalnie 17 mg / dzień), druga grupa otrzymywała placebo.

W grupie, która otrzymywała fenfluarminę w dawce 0,4 mg / kg / dobę oprócz styrypentolu, średnia miesięczna częstość napadów od fazy wyjściowej zmniejszyła się o 54,0% w fazie podtrzymującej (95% CI [35,6-67,2]); p <0,001) w porównaniu z placebo. Pacjenci z grupy fenfluraminy pozostawali bez napadów przez medianę do 22 dni, w porównaniu do 13 dni w grupie placebo.

!-- GDPR -->