DMARDs

aplikacja

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD) są stosowane jako podstawowe terapeutyki w zakresie przewlekłych zapalnych chorób reumatycznych (zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, RZS). Nie stosuje się ich w chorobach zwyrodnieniowych reumatycznych, takich jak artroza.

Zgodnie z wytycznymi S1 Niemieckiego Towarzystwa Reumatologicznego e.V., prawie wszyscy pacjenci z RZS powinni być leczeni klasycznymi LMPCh natychmiast po postawieniu diagnozy, ponieważ może to szybko osiągnąć remisję lub bardzo niską aktywność choroby w znacznej części

Ze względu na brak działania przeciwbólowego LMPCh zaleca się skojarzenie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi NLPZ/NLPZ. Jeśli terapia skojarzona DMARD nie tłumi w wystarczającym stopniu aktywności choroby w ciągu 12 tygodni lub jeśli występują początkowo słabe czynniki prognostyczne (wysoce dodatnie wartości czynnika reumatoidalnego/ACPA [przeciwciała przeciwko cytrulinowanym peptydom], wysoka aktywność choroby, wczesne nadżerki), terapia biologiczna jest zalecane .

mechanizm akcji

Każdy DMARD ma specyficzny mechanizm działania, który ostatecznie zakłóca krytyczne szlaki sygnałowe w kaskadzie zapalnej.Na przykład metotreksat stymuluje uwalnianie adenozyny z fibroblastów, zmniejsza adhezję neutrofili, hamuje syntezę leukotrienów B4 przez neutrofile, hamuje lokalną produkcję IL-1, zmniejsza stężenie IL-6 i IL-8, hamuje odporność komórkową i hamuje gen kolagenazy maziowej wyrażenie.

Inne leki z tej klasy hamują proliferację limfocytów lub powodują dysfunkcję limfocytów. Leflunomid hamuje dehydrogenazę dihydroorotanową, co prowadzi do zahamowania syntezy pirymidyny, a tym samym blokuje proliferację limfocytów. Sulfasalazyna pośredniczy w jej działaniu przeciwzapalnym, zapobiegając uszkodzeniom oksydacyjnym, nitracyjnym i nitrosatywnym. W przeciwieństwie do tego, hydroksychlorochina jest bardzo łagodnym środkiem immunomodulującym, który hamuje wewnątrzkomórkowy receptor Toll-podobny TLR9.

Środki biologiczne są bardzo selektywne w swoim sposobie działania. Nadrzędne skutki leków biologicznych obejmują:

  1. zakłócenie funkcji lub produkcji cytokin
  2. hamowanie aktywacji komórek T
  3. wyczerpywanie się komórek B lub
  4. hamowanie czynników aktywujących komórki B

skutki uboczne

Skutki uboczne różnią się w zależności od użytego składnika aktywnego i można je odczytać w odpowiednim profilu składnika aktywnego.

Chociaż większość konwencjonalnych DMARDs powoduje podobne skutki uboczne, istnieją pewne efekty, które są specyficzne dla leku. Hydroksychlorochina jest wyjątkowa pod tym względem, ponieważ ma najlepszy profil bezpieczeństwa spośród wszystkich konwencjonalnych DMARD. W porównaniu z nimi hydroksychlorochina nie zwiększa ryzyka poważnych infekcji ani nie powoduje hepatotoksyczności ani dysfunkcji nerek. Częste działania niepożądane hydroksychlorochiny obejmują wysypkę i biegunkę. Rzadkim, ale ważnym efektem ubocznym hydroksychlorochiny jest retinopatia/makulopatia, która występuje przy wyższych dawkach skumulowanych.

Czynniki ryzyka makulopatii hydroksychlorochinowej obejmują dawki większe niż 5 mg/kg/dobę, ponad 5 lat terapii, wiek i przewlekłą chorobę nerek. Pacjentom otrzymującym hydroksychlorochinę zaleca się okresowe badanie okulistyczne z koherentną tomografią oka.

Metotreksat, leflunomid i sulfasalazyna mają podobny profil działań niepożądanych. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha, biegunka), wysypka/reakcje alergiczne, zahamowanie czynności szpiku kostnego, hepatotoksyczność i częstsze występowanie poważnych infekcji są częstymi skutkami ubocznymi wszystkich tych leków. Zarówno metotreksat, jak i leflunomid mogą powodować łysienie. Inne działania niepożądane metotreksatu obejmują śródmiąższową chorobę płuc, niedobór kwasu foliowego i marskość wątroby. Leflunomid może powodować nadciśnienie, neuropatię obwodową i utratę wagi. Leczenie sulfasalazyną niesie ze sobą bardzo wysokie ryzyko wystąpienia objawów żołądkowo-jelitowych, a rzadko może również powodować zespół DRESS.

Najbardziej niepokojącym skutkiem ubocznym wszystkich biologicznych DMARDs jest zwiększone ryzyko powszechnych i poważnych infekcji, w tym infekcji bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych. Może również wystąpić reaktywacja gruźlicy, półpaśca i zapalenia wątroby typu B/C. Supresja szpiku kostnego i hepatotoksyczność były zgłaszane w rzadkich przypadkach z biologicznymi LMPCh.

Antagoniści TNFα mogą powodować zaostrzenie ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, polekowego tocznia i demielinizacyjnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ponadto ze stosowaniem antagonistów TNFα powiązano chłoniaki i nieczerniakowe raki skóry.

Hiperlipidemia, podwyższone wyniki testów czynności wątroby i pancytopenia mogą być spowodowane przez inhibitory IL-6 i inhibitory JAK.W wyniku leczenia abataceptem zgłaszano pogorszenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Inhibitory IL-17 mogą powodować/nasilać nieswoiste zapalenie jelit. Istnieją doniesienia o postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii u pacjentów leczonych rytuksymabem.

interakcje

Oprócz stosowania LMPCh terapia przewlekłych zapalnych chorób reumatycznych wymaga podawania glikokortykosteroidów (terapia pomostowa do czasu działania LMPCh) oraz NLPZ (łagodzenie bólu objawowego). Należy zauważyć, że ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego znacznie wzrasta w przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów i NLPZ. Jeśli połączenie jest nieuniknione, w profilaktyce zaleca się stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI).

Należy również unikać równoległego podawania MTX z NLPZ, ponieważ ta kombinacja powoduje zmniejszone wydalanie MTX. W konsekwencji wzrasta stężenie MTX w osoczu, a wraz z nim ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Konkretne interakcje można odczytać w odpowiednim profilu składnika aktywnego.

przeciwwskazania

LMPCh, zwłaszcza biologicznych LMPCh, nie powinny być stosowane u pacjentów z czynną infekcją, pacjentów z istniejącą wcześniej hipoplazją szpiku kostnego, leukopenią lub zespołem niedoboru odporności. Należy unikać metotreksatu i leflunomidu u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.

Przeciwwskazania różnią się jednak w zależności od stosowanej substancji czynnej i można je sprawdzić w odpowiednim profilu substancji czynnej.

okres ciąży i karmienia piersią

Metotreksat i leflunomid są przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji ze względu na ich działanie teratogenne. Sulfasalazyna może powodować żółtaczkę u niemowląt, szczególnie gdy jest stosowana w trzecim trymestrze ciąży.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania biologicznych DMARD w ciąży. Jednak ze wszystkich leków biologicznych certolizumab jest jedynym, który nie przenika przez łożysko ze względu na większy rozmiar cząsteczki i jest uważany za stosunkowo bezpieczniejszy w ciąży.

aktywne składniki

Pod pojęciem DMARD rozumie się różne substancje czynne o różnych, ale głównie działaniu immunomodulującym i przeciwzapalnym, które można podzielić w następujący sposób:

Konwencjonalne, syntetyczne DMARDs (konwencjonalne syntetyczne, csDMARDs)

  • Metotreksat (MTX) to standardowa podstawowa terapia reumatoidalnego zapalenia stawów
  • leflunomid
  • sulfasalazyna
  • Hydroksychlorochina

Ukierunkowane syntetyczne DMARD (tsDMARD)

  • Inhibitory JAK, takie jak tofacytynib lub baricytynib

Biologiczne DMARDs (bDMARDs)

  • Antagoniści TNFα, tacy jak etanercept (rozpuszczalny receptor TNF wiążący wolny TNFα), infliksymab, adalimumab, golimumab (przeciwciała monoklonalne wiążące wolny i związany z błoną TNFα)
  • Certolizumab-pegol (fragment Fab przeciwciała monoklonalnego anty-TNFα)
  • Działanie monoklonalnych inhibitorów TNFα pojawia się po 2 do 3 tygodniach i można je sprawdzić po 8 do 12 tygodniach.

Przeciwciała przeciwko receptorowi IL6

  • tocilizumab lub sarilumab
  • Efekt pojawia się po 4 do 6 tygodniach i można go ocenić po 12 tygodniach.
  • Tocilizumab może prowadzić do zmian w morfologii krwi i wartościach czynności wątroby, z których niektóre są ciężkie. W przypadku małopłytkowości (50 do 100 komórek x 103/µl i neutrocytopenii (liczba neutrofili 0,5 do 3 do 5 razy większa od wartości referencyjnej) leczenie tocilizumabem należy przerwać, a w przypadku regresji spróbować zmniejszyć dawkę (4 mg/ kg masy ciała).
  • Blokada interleukiny-6 hamuje również tworzenie się białka C-reaktywnego w wątrobie, dlatego w przypadku ostrego zakażenia często występuje tylko niewielki wzrost CRP, który nie odzwierciedla w wystarczającym stopniu zasięgu zakażenia.
  • Wytwarzanie cytochromu P450 może być zwiększone przez tocilizumab, dlatego może być konieczne indywidualne dostosowanie dawki leków metabolizowanych przez enzym (np. atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, kumaryny, fenytoina, cyklosporyna czy benzodiazepiny).

przeciwciała anty-CD20

  • rytuksymab

Antagoniści receptora anty-IL1

  • anakinra

Białka fuzyjne CTLA-4 IgG

  • Abatacept (CTLA-4 jest ważnym „punktem kontrolnym” odpowiedzi immunologicznej, patrz także inhibitory punktów kontrolnych)

noty aplikacyjne

  • Przed rozpoczęciem leczenia DMARD pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, a przed rozpoczęciem leczenia biologicznymi DMARD zdecydowanie zaleca się badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy.
  • Niektóre leki mają działanie teratogenne, podczas gdy bezpieczeństwo innych leków w ciąży nie zostało ustalone. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy przed przyjęciem tych leków. Ponadto wszystkie kobiety w wieku rozrodczym stosujące te leki (w szczególności metotreksat lub leflunomid) muszą stosować odpowiednią antykoncepcję.
  • Mielosupresja i hepatotoksyczność są częstsze na początku leczenia, ale mogą również wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Dlatego zaleca się częstsze monitorowanie po rozpoczęciu leczenia, a rzadsze, ale regularne monitorowanie powinno być kontynuowane tak długo, jak pacjent jest leczony LMPCh.
  • U pacjentów leczonych takimi lekami jak metotreksat, leflunomid, sulfasalazyna, tocilizumab, tofacytynib i sarilumab należy wykonywać pełną morfologię krwi i badania czynności wątroby, początkowo co najmniej przez 3 miesiące, a następnie co 2–3 miesiące.
  • Profil lipidowy należy monitorować na początku badania, a następnie co 3 miesiące przez co najmniej 6 miesięcy, a następnie co 6 miesięcy u pacjentów leczonych tocilizumabem, tofacitinibem i sarilumabem.
  • U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek biologiczne DMARD należy monitorować morfologię krwi co 6 miesięcy.
  • U pacjentów otrzymujących DMARD zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek co 3 do 6 miesięcy.
  • U pacjentów otrzymujących hydroksychlorochinę wymagane są kompleksowe badania okulistyczne, w tym testy pola widzenia i koherentna tomografia oka.

alternatywy

Terapia przewlekłych zapalnych chorób reumatycznych nie stanowi alternatywy dla LMPCh. Wczesne rozpoczęcie leczenia po postawieniu diagnozy ma zasadnicze znaczenie dla opóźnienia progresji choroby. Oprócz LMPCh do objawowego łagodzenia bólu stosuje się immunosupresyjne i przeciwzapalne glikokortykoidy oraz NLPZ.

!-- GDPR -->