Inhibitory mTOR

aplikacja

Inhibitory mTOR są stosowane zarówno w terapii nowotworów, jak i w dziedzinie immunosupresji w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu po allogenicznym przeszczepie narządu. Obszary zastosowania różnią się w zależności od substancji czynnej, ale są takie same w następujących wskazaniach:

  • Profilaktyka odrzucenia przeszczepionej nerki (ewerolimus i sirolimus)
  • Terapia raka nerkowokomórkowego (ewerolimus i temsirolimus)

Efekt

Inhibitory mTOR wiążą się z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. Powstały kompleks inhibitor mTOR-FKBP-12 hamuje aktywność kompleksu mTOR-1 (mTORC1). Kompleks mTORC1, który zawiera między innymi właściwe białko mTOR, odgrywa ważną rolę we wzroście, proliferacji i metabolizmie komórek.

Najbardziej znanymi celami mTORC1 są białka S6K1 i 4EBP1, z których każde pełni ważną funkcję w translacji. Na przykład aktywacja mTORC1 przez czynniki wzrostu lub aminokwasy prowadzi do:

  • Fosforylacja białka S6K1, a tym samym zwiększenie translacji
  • Fosforylacja białka 4EBP1, indukująca jego dysocjację od eIF4E i tym samym inicjująca translację zależną od Cap (hipofosforylowany 4EBP1 wiąże i hamuje eIF4E)

W konsekwencji hamowanie mTORC1 przez inhibitory mTOR wpływa na translację i syntezę białek zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, angiogenezę i glikolizę.

Immunosupresyjne działanie inhibitorów mTOR uzyskuje się poprzez hamowanie zależnej od IL-2 proliferacji i związanej z tym ekspansji klonalnej limfocytów T aktywowanych antygenem.

skutki uboczne

Ze względu na immunosupresyjne działanie inhibitorów mTOR mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

  • Infekcje oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe)
  • Zmiany morfologii krwi (zalecane są regularne badania morfologii krwi)
  • zapalenie jamy ustnej
  • Zaburzenia gojenia ran

Inne możliwe skutki uboczne to:

  • Zaburzenia metabolizmu lipidów z hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią

interakcje

Induktory i inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na stężenie inhibitorów mTOR w osoczu, ponieważ są one metabolizowane głównie przez CYP3A4.

przeciwwskazanie

W przypadku nadwrażliwości na odpowiednią substancję czynną z klasy lub inne składniki leku przeciwwskazane jest jego przyjmowanie.

alternatywy

Alternatywy pojawiają się w zależności od obszaru wskazania.

Zasadniczo w dziedzinie immunosupresji można zastosować następujące alternatywy:

  • kortykosteroidy
  • Inhibitory kalcyneuryny, takie jak cyklosporyna i takrolimus
  • Belatacept (białko fuzyjne ludzkiej domeny zewnątrzkomórkowej CTLA-4 i część ludzkiej domeny Fc IgG)
  • kwas mykofenolowy

W dziedzinie terapii nowotworów (w tym zaawansowanego raka nerkowokomórkowego) dostępne są następujące alternatywy:

  • Inhibitory punktów kontrolnych, takie jak awelumab, pembrolizumab, ipilimumab lub niwolumab
  • Terapia ukierunkowana na VEGF/R: bewacyzumab (przeciwciała VEGF) lub aksytynib (inhibitor multikinaz, inhibitor receptora VEGF)
  • Inhibitory multikinaz, takie jak sunitynib, pazopanib lub aksytynib
  • interferon alfa

aktywne składniki

  • ewerolimus
  • Syrolimus (rapamycyna)
  • temsyrolimus

Poradnik

Ze względu na działanie immunosupresyjne szczególną uwagę należy zwrócić na infekcje i zmiany morfologii krwi (mielosupresja).

!-- GDPR -->