Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTI)

aplikacja

Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTI) to leki na HIV stosowane w:

  • Zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) oraz profilaktyka przed i po ekspozycji zakażenia HIV
  • Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Efekt

Inhibitory odwrotnej transkryptazy blokują aktywność enzymu odwrotnej transkryptazy, zależnej od RNA polimerazy DNA odpowiedzialnej za odwrotną transkrypcję RNA do komplementarnego DNA (cDNA) w retrowirusach, takich jak HIV. Gdyby ten proces nie został zahamowany, powstały cDNA byłby zintegrowany z genomem gospodarza przez enzym integrazę, który jest również celem terapii HIV, a tym samym przyczyniałby się do replikacji wirusa.

RTI różnią się budową chemiczną i dlatego dzielą się na:

  • Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydów (NRTI)
  • Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI)
  • Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

RTI są zwykle (z wyjątkiem NNRTI) prolekami, ponieważ są przekształcane w ich aktywne formy, trifosforany nukleozydów (NTP), dopiero po fosforylacji przez kinazy komórkowe. Miejsce wiązania analogów nukleozydów lub nukleotydów odpowiada miejscu wiązania substratu, co odpowiada hamowaniu kompetycyjnemu.Ostatecznie, z powodu brakującej grupy 3'-OH analogów, dochodzi do terminacji łańcucha DNA, uniemożliwiając replikację wirusa.

Nienukleozydowe RTI nie wymagają oddzielnej aktywacji przez kinazy komórkowe, ponieważ wiążą się allosterycznie z enzymem odwrotnej transkryptazy i tym samym hamują jego aktywność. Jednak allosteryczne miejsce wiązania jest unikalne dla enzymów HIV-1, co sprawia, że ​​NNRTI są nieskuteczne w przypadku infekcji HIV-2.

Ponadto RTI są również skuteczne przeciwko zakażeniom wirusem zapalenia wątroby typu B, chociaż HBV jest wirusem DNA, a nie retrowirusem należącym do wirusów RNA. Wirusy zapalenia wątroby typu B mają specjalny mechanizm replikacji, ponieważ DNA jest replikowane w cytozolu przy użyciu mRNA jako matrycy dla własnej polimerazy wirusa, która ma zarówno aktywność odwrotnej transkryptazy, jak i RNazy H. Z tego powodu RTI są również skuteczne w zakażeniach HBV.

skutki uboczne

Profil skutków ubocznych różni się w zależności od składnika aktywnego i można go znaleźć w odpowiednich informacjach o produkcie.

Wysypki skórne są typowe dla NNRTI.

W przypadku NRTI mogą wystąpić następujące typowe dla grupy (długotrwałe) działania niepożądane, związane głównie z hamowaniem mitochondrialnej polimerazy DNA γ (toksyczność mitochondrialna):

  • kwasica mleczanowa
  • hepatotoksyczność
  • mielotoksyczność
  • polineuropatia
  • lipoatrofia

Stopień toksyczności mitochondriów różni się w zależności od substancji czynnej, przy czym najwyższe ryzyko stanowią stawudyna i didanozyna. Ze względu na wysoką selektywność wobec wirusowych polimeraz DNA (HIV i HBV) emtrycytabina i lamiwudyna charakteryzują się raczej niską toksycznością.

interakcje

NRTI i NtRTI:

  • nukleozyd lubAnalogi nukleotydów są w dużej mierze eliminowane przez nerki, dlatego jednoczesne stosowanie produktów leczniczych eliminowanych w wyniku aktywnego wydzielania kanalikowego może zwiększać stężenie danego analogu lub jednocześnie podawanego produktu leczniczego w surowicy (z powodu konkurencji o tę drogę eliminacji).

NNRTI:

  • Należy rozważyć interakcje niektórych NNRTI (np. efawirenz i newirapina) z enzymami CYP (głównie CYP3A4).

Interakcje specyficzne dla leku można znaleźć w powiązanych profilach leków lub w odpowiednich informacjach o produkcie.

przeciwwskazanie

W przypadku nadwrażliwości na odpowiednią substancję czynną z grupy lub inne składniki leku, jego przyjmowanie jest przeciwwskazane. Dalsze przeciwwskazania specyficzne dla leku można znaleźć w informacji o produkcie.

alternatywy

Następujące składniki aktywne mogą być stosowane jako alternatywa lub jako dodatek do terapii przeciwretrowirusowej:

  • Inhibitory wejścia: antagoniści CCR5, tacy jak marawirok i inhibitory fuzji, takie jak enfuwirtyd
  • Inhibitory integrazy (INI, INSTI), takie jak dolutegrawir, elwitegrawir i raltegrawir
  • Inhibitory proteazy HIV (PI), takie jak darunawir, lopinawir i rytonawir (często z „wzmacniaczem”, oznaczonym /r)

aktywne składniki

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydów (NRTI):

  • abakawir
  • didanozyna
  • Emtrycytabina
  • lamiwudyna
  • stawudyna
  • zydowudyna

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI):

  • tenofowir
  • adefowir

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI):

  • dorawiryna
  • efawirenz
  • etrawiryna
  • newirapina
  • rylpiwiryna

Poradnik

Terapia skojarzona:

  • Terapia antyretrowirusowa powinna zawsze składać się z połączenia kilku leków antyretrowirusowych, przede wszystkim w celu zminimalizowania oporności i uzyskania efektów synergicznych.
  • Nie wszystkie leki przeciwretrowirusowe można bezpiecznie łączyć.

Infekcje oportunistyczne:

  • U pacjentów otrzymujących terapię antyretrowirusową nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV.
  • W związku z tym wymagana jest ciągła ścisła obserwacja kliniczna przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobami współistniejącymi zakażenia wirusem HIV.

Transmisja HIV:

  • Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa przez terapię antyretrowirusową znacznie zmniejsza ryzyko transmisji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka szczątkowego.
  • Należy zatem zalecić pacjentom, którzy nie żyją w monogamicznym związkach, kontynuowanie środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV (zwłaszcza stosowanie prezerwatyw) nawet po udanej terapii.
!-- GDPR -->