Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTI)
aplikacja
Inhibitory odwrotnej transkryptazy (RTI) to leki na HIV stosowane w:
- Zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) oraz profilaktyka przed i po ekspozycji zakażenia HIV
- Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
Efekt
Inhibitory odwrotnej transkryptazy blokują aktywność enzymu odwrotnej transkryptazy, zależnej od RNA polimerazy DNA odpowiedzialnej za odwrotną transkrypcję RNA do komplementarnego DNA (cDNA) w retrowirusach, takich jak HIV. Gdyby ten proces nie został zahamowany, powstały cDNA byłby zintegrowany z genomem gospodarza przez enzym integrazę, który jest również celem terapii HIV, a tym samym przyczyniałby się do replikacji wirusa.
RTI różnią się budową chemiczną i dlatego dzielą się na:
- Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydów (NRTI)
- Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI)
- Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
RTI są zwykle (z wyjątkiem NNRTI) prolekami, ponieważ są przekształcane w ich aktywne formy, trifosforany nukleozydów (NTP), dopiero po fosforylacji przez kinazy komórkowe. Miejsce wiązania analogów nukleozydów lub nukleotydów odpowiada miejscu wiązania substratu, co odpowiada hamowaniu kompetycyjnemu.Ostatecznie, z powodu brakującej grupy 3'-OH analogów, dochodzi do terminacji łańcucha DNA, uniemożliwiając replikację wirusa.
Nienukleozydowe RTI nie wymagają oddzielnej aktywacji przez kinazy komórkowe, ponieważ wiążą się allosterycznie z enzymem odwrotnej transkryptazy i tym samym hamują jego aktywność. Jednak allosteryczne miejsce wiązania jest unikalne dla enzymów HIV-1, co sprawia, że NNRTI są nieskuteczne w przypadku infekcji HIV-2.
Ponadto RTI są również skuteczne przeciwko zakażeniom wirusem zapalenia wątroby typu B, chociaż HBV jest wirusem DNA, a nie retrowirusem należącym do wirusów RNA. Wirusy zapalenia wątroby typu B mają specjalny mechanizm replikacji, ponieważ DNA jest replikowane w cytozolu przy użyciu mRNA jako matrycy dla własnej polimerazy wirusa, która ma zarówno aktywność odwrotnej transkryptazy, jak i RNazy H. Z tego powodu RTI są również skuteczne w zakażeniach HBV.
.jpg){kind=spacer}
skutki uboczne
Profil skutków ubocznych różni się w zależności od składnika aktywnego i można go znaleźć w odpowiednich informacjach o produkcie.
Wysypki skórne są typowe dla NNRTI.
W przypadku NRTI mogą wystąpić następujące typowe dla grupy (długotrwałe) działania niepożądane, związane głównie z hamowaniem mitochondrialnej polimerazy DNA γ (toksyczność mitochondrialna):
- kwasica mleczanowa
- hepatotoksyczność
- mielotoksyczność
- polineuropatia
- lipoatrofia
Stopień toksyczności mitochondriów różni się w zależności od substancji czynnej, przy czym najwyższe ryzyko stanowią stawudyna i didanozyna. Ze względu na wysoką selektywność wobec wirusowych polimeraz DNA (HIV i HBV) emtrycytabina i lamiwudyna charakteryzują się raczej niską toksycznością.
interakcje
NRTI i NtRTI:
- nukleozyd lubAnalogi nukleotydów są w dużej mierze eliminowane przez nerki, dlatego jednoczesne stosowanie produktów leczniczych eliminowanych w wyniku aktywnego wydzielania kanalikowego może zwiększać stężenie danego analogu lub jednocześnie podawanego produktu leczniczego w surowicy (z powodu konkurencji o tę drogę eliminacji).
NNRTI:
- Należy rozważyć interakcje niektórych NNRTI (np. efawirenz i newirapina) z enzymami CYP (głównie CYP3A4).
Interakcje specyficzne dla leku można znaleźć w powiązanych profilach leków lub w odpowiednich informacjach o produkcie.
przeciwwskazanie
W przypadku nadwrażliwości na odpowiednią substancję czynną z grupy lub inne składniki leku, jego przyjmowanie jest przeciwwskazane. Dalsze przeciwwskazania specyficzne dla leku można znaleźć w informacji o produkcie.
alternatywy
Następujące składniki aktywne mogą być stosowane jako alternatywa lub jako dodatek do terapii przeciwretrowirusowej:
- Inhibitory wejścia: antagoniści CCR5, tacy jak marawirok i inhibitory fuzji, takie jak enfuwirtyd
- Inhibitory integrazy (INI, INSTI), takie jak dolutegrawir, elwitegrawir i raltegrawir
- Inhibitory proteazy HIV (PI), takie jak darunawir, lopinawir i rytonawir (często z „wzmacniaczem”, oznaczonym /r)
aktywne składniki
Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydów (NRTI):
- abakawir
- didanozyna
- Emtrycytabina
- lamiwudyna
- stawudyna
- zydowudyna
Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI):
- tenofowir
- adefowir
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI):
- dorawiryna
- efawirenz
- etrawiryna
- newirapina
- rylpiwiryna
Poradnik
Terapia skojarzona:
- Terapia antyretrowirusowa powinna zawsze składać się z połączenia kilku leków antyretrowirusowych, przede wszystkim w celu zminimalizowania oporności i uzyskania efektów synergicznych.
- Nie wszystkie leki przeciwretrowirusowe można bezpiecznie łączyć.
Infekcje oportunistyczne:
- U pacjentów otrzymujących terapię antyretrowirusową nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV.
- W związku z tym wymagana jest ciągła ścisła obserwacja kliniczna przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobami współistniejącymi zakażenia wirusem HIV.
Transmisja HIV:
- Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa przez terapię antyretrowirusową znacznie zmniejsza ryzyko transmisji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka szczątkowego.
- Należy zatem zalecić pacjentom, którzy nie żyją w monogamicznym związkach, kontynuowanie środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV (zwłaszcza stosowanie prezerwatyw) nawet po udanej terapii.
---oktober-2019.jpg)
.jpg)
